Микробиота: как лекарства влияют на состав бактерий кишечника

Интересно и полезно о микромире нашего желудка мы начали, если кто пропустил, узнавать ЗДЕСЬ. Сегодня продолжаем тему.

Если вы не пропустили первый выпуск, то уже в курсе, как работает микробиота, какие бактерии живут в кишечниках россиян, как микробиота влияет на развитие заболеваний, а также чем можно помочь здоровью кишечника. Не мало вопросов по этому поводу возникает в связи с употреблением антибиотиков, поэтому сегодня отдельный материал о том, как на микробиоту влияют разные лекарства. Рассказываем о самых популярных.

Антибиотики

Антибиотики — вид препаратов, которые уничтожают бактерии, уменьшают их размножение и распространение. Их используют для лечения бактериальных инфекций и только в тех случаях, когда без них не обойтись. По типу действия антибиотики можно разделить на два вида: бактерицидные и бактериостатические. Первые убивают микроорганизмы, а вторые не дают им размножаться. 

Бактерициды убивают бактерии разными путями. Одни подавляют синтез клеточной стенки. К таким относятся бета-лактамные (пеницилины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы) и ванкомицины. Другие, например даптомицин, метронидазол, фторхинолоны, нитрофурантоин, ко-тримаксозол, телитромицин, подавляют работу бактериальных энзимов и производство белков. Аминогликозиды обычно относятся к бактерицидным видам, хотя в отношении определенных штаммов они могут действовать как бактериостатики.

Бактериостатические препятствуют выработке бактериального белка, репликации ДНК и другим клеточным процессам. К ним относятся тетрациклины, сульфонамиды, спектиномицин, триметоприм, хлорамфеникол, макролиды и линкозамиды. Такие виды антибиотиков помогают иммунной системе человека справиться с воспалением. Однако высокие концентрации бактериостатиков могут действовать как бактерициды, поэтому четкой границы между группами нет.

Также антибиотики бывают широкого спектра и узконаправленные. В первом случае они бьют по разным видам микроорганизмов, во втором — только по определенным штаммам. Как правило, если неизвестно, какая бактерия привела к развитию симптомов, тогда применяют антибиотики широкого спектра. 

Из-за разнообразия видов антибиотики сложно изучать: нужно проводить рандомизированное контролируемое исследование для каждого препарата, но это неэтично. У здоровых людей после такой терапии лишний раз нарушится баланс бактерий, а пациенты, которые будут получать плацебо вместо лекарств, не смогут выздороветь и, вероятно, получат осложнения от инфекции. Поэтому все, что мы имеем, — исследования на мышах и результаты изучения молекулярных процессов между антибиотиками и микроорганизмами.

Исследование микробиоты после терапии фторхинолонами и бета-лактамами показало, что оба вида антибиотиков снижают разнообразие микроорганизмов на 25%. Кроме того лечение бета-лактамами освобождает место для роста и доминирования устойчивых штаммов. Антибиотик широкого спектра клиндамицин приводит к снижению устойчивости микробиоты перед патогенными микроорганизмами, что увеличивает риск гастрита и диареи, вызванной Clostridium difficile.

Исследование 7 разных антибиотиков на мышах показало, что с высоким ростом патогена C. difficile связаны цефоперазон, метронидазол и стрептомицин. А наибольший рост бактерии ассоциирован с приемом ампицилина.

Часто для лечения заболеваний используется комплекс из нескольких антибиотиков. Чтобы изучить влияние терапии в этом случае, исследователи Университета Копенгагена отобрали 12 мужчин после 4-дневного лечения меропенемом, гентамицином и ванкомицином. 

Лечение привело почти к полному уничтожению микробиоты. Спустя 6 месяцев большинство видов смогло восстановиться и вернуться к прежним уровням, однако участникам все равно не хватало 9 полезных представителей микробиоты, которые были в кишечнике до лечения.

Антибиотики по-разному воздействуют на микробиоту в зависимости от способа поступления в организм. Пероральный прием антибиотиков гораздо сильнее стимулирует развитие устойчивости, чем введение препарата в вену.

Ответ микробиоты на лечение антибиотиками зависит еще от индивидуальных особенностей, таких как возраст, образ жизни и состав бактерий в кишечнике. Например, их применение у новорожденных и младенцев приводит к нарушениям развития разнообразной и сбалансированной микробиоты. Также антибиотики ослабляют микробиоту внутриутробно, когда беременная женщина проходит терапию.

Исследователи приходят к тому, что антибиотики должны подбираться индивидуально, как химиотерапия для лечения рака. Уже сегодня разрабатываются алгоритмы, которые смогут по образцу микробиоты предсказать, как бактерии отреагируют на лечение антибиотиками. Для восстановления кишечника после терапии применяют пробиотические бактерии.

Обезболивающее

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), или по-простому обезболивающие, применяются для избавления от боли, уменьшения воспаления и снижения температуры. Обезболивающие подавляют выработку простагландинов — медиаторов, которые запускают в организме реакцию воспаления. Такие лекарства бывают двух видов: селективные и неселективные.

Неселективные подавляют действие обоих ферментов, которые производят протагландины, — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Селективные подавляют только ЦОГ-2 и повышают риск тромбоза и сердечного приступа. Из-за высокого риска осложнений сейчас в основном применяются неселективные НПВС. К ним относится ибупрофен, аспирин, напроксен, диклофенак, мефенамовая кислота, индометацин. Несмотря на похожие свойства, парацетамол не относится к НПВС.

Исследование образцов микробиоты 155 взрослых, которые за последние 30 дней приняли обезболивающие препараты хотя бы один раз, показало, что на изменения сильнее влияет тип лекарства, а не количество. Кетопрофен, напроксен и кеторолак агрессивнее действуют на желудочно-кишечный тракт, чем ибупрофен и целекосиб. 

Кроме того состав микробиоты отличался, когда НПВС применяли вместе с другими лекарствами, например антидепрессантами, слабительными и ингибиторами протонной помпы.

В недавнем исследовании на мышах выяснилось, что обезболивающий препарат индометацин усугубляет течение инфекции C. difficile. Ученые предполагают, что ибупрофен и аспирин действуют так же, потому что у этих лекарств схожий механизм действия. Однако нужно больше исследований, чтобы это выяснить.

Сейчас ведутся исследования о связи между приемом аспирина и состоянии микробиоты. Низкие дозы этого препарата часто назначают принимать регулярно тем, у кого высокий риск болезней сердца и сосудов. С другой стороны, прием аспирина увеличивает риск кровотечений в ЖКТ.

Антидепрессанты

Антидепрессанты — препараты, которые применяются для лечения депрессии. Есть разные виды этих лекарств, но самые распространенные — ингибиторы обратного захвата серотонина и/или норэпинефрина. Известно, что микробиота кишечника влияет на производство серотонина, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и дофамина — нейромедиаторов, от которых зависит наше настроение и самочувствие. 

Сравнение образцов микробиоты пациентов с депрессией и здоровых взрослых показало, что у первых было больше бактерии Flavonifractor. В другом исследовании выяснили, что микробиота людей с депрессией, которые принимали антидепрессанты, содержит меньше бактерий Coprococcus и Dialister.

Исследования в пробирке (in vitro) демонстрируют антибактериальные свойства лекарств от депрессии. Влияние антидепрессантов изучали также на мышах. У них препараты ухудшали разнообразие и меняли состав бактерий кишечника. 

Однако к этому исследованию стоит относиться осторожно: антидепрессанты вводили прямо в брюшко, чтобы добиться определенных концентраций, поэтому на результат мог повлиять стресс, который испытывали животные. Исследователи предполагают, что часть положительного эффекта антидепрессантов обусловлена воздействием на микробиоту.

Ингибиторы протонной помпы

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) используются для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. Часто их назначают при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, диспепсии, хроническом гастрите, дуодените и панкреатите. 

Каждая клетка желудка содержит так называемую протонную помпу, от активности которой зависит производство кислоты для переваривания пищи. Иногда кислоты становится много, и она начинает разрушать здоровые клетки. Ингибиторы подавляют механизм производства кислоты.

В некоторых исследованиях отмечается, что прием ИПП увеличивает риск инфекции C. Difficile. Японское исследование показало, что у принимающих ИПП пациентов, представленность Streptococcus выше, а Faecalibacterium — ниже. Последние защищают наш кишечник от воспалений и производят необходимые для клеток жирные кислоты. 

В другом исследовании сравнивали изменения микробиоты до и после курса приема ИПП. Оказалось, что у пациентов после лечения была выше представленность Lactobacillus — пробиотической бактерии, которая обычно связана со здоровьем кишечника. Исследователи отмечают, что большая представленность Lactobacillus встречается у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и болезнью Паркинсона. Поэтому остается неясным, полезно ли в этом случае увеличение доли бактерии. 

Разнообразие бактерий после приема ИПП уменьшается. Ученые предполагают, что это главная причина повышения риска инфекций и воспаления после приема препаратов. 

Сейчас доступно множество лекарств, и каждая микробиота может реагировать на них по-разному, уменьшая или, наоборот, улучшая свойства препарата. Возможно, в будущем мы сможем подбирать более эффективные препараты в зависимости от состава бактерий кишечника (как по вариантам генов в фармакогенетике), но до этого еще далеко. Большую часть взаимодействий между организмом, бактериями и лекарствами еще предстоит изучить.

Источник