От клизм на наскальных рисунках к безыгольным инъекторам. Краткая история шприца.

Первые эксперименты с внутривенным введением лекарств ученые проводили в середине XVII столетия. Однако непосредственную опасность инъекции перестали представлять лишь в начале прошлого века. А когда шприцы стали одноразовыми? Рассказывает Илья Чикунов.

При введении лекарств в организм человека разными путями скорость и полнота их доставки сильно отличаются. Например, пищеварительная система работает довольно медленно, причем часть вводимой субстанции разрушается ферментами и другими компонентами физиологических жидкостей. Напротив, пар или дым при вдыхании попадают в легкие, имеющие развитую поверхность, и активное соединение быстро всасывается и сразу попадает в кровоток. Это заметили еще в глубокой древности, даже несмотря на отсутствие понимания, почему так происходит. И поэтому люди веками искали наиболее эффективные методы доставки лекарств в организм, пробуя самые различные способы введения.

В отличие от перорального приема лекарств, который характеризуется слабо контролируемым временем начала действия, инъекции обеспечивают фиксированное время доставки и быстрый клинический эффект. Врачи проявляли всё больший интерес к использованию шприцев, но ранние модели были примитивными и имели серьезные недостатки. Постепенно люди разработали множество вариантов шприцев. Об истории этих удивительных медицинских инструментов мы и поговорим.

Шприц: от Древнего мира до Новейшего времени

Эволюция шприца подробно рассмотрена в двух крупных обзорах: первый — Кеннета Майерса, бывшего президента Австралийского и новозеландского общества сосудистой хирургии и флебологии; второй — международной группы ученых. Пройдемся по основным вехам этой истории.

Первые изделия, похожие на шприц, относятся к глубокой древности и связаны с клизмами, которые использовали для введения лекарств. Их связывают с пещерными людьми: найдены наскальные рисунки, изображающие доисторического человека, которому ставят клизму, возможно, проводя какой-то обряд или с медицинскими целями. Как записано в папирусе Эберса (около 1550 года до н. э.), клизмы применялись египетскими врачами. Папирус содержит рецепты различных лекарств, многие из которых могли вводиться с помощью клизм. Бог Тот считался отцом спринцовки, видимо, потому, что он представал в образе человека с головой ибиса — птицы, которая наполняет свой длинный клюв водой, чтобы ввести ее для очистки клоаки.

В культурах Средней Америки, восходящих к цивилизации ольмеков, в первом тысячелетии до н. э. с помощью клизмы вводились галлюциногенные растительные отвары. Этот же метод задокументирован древними греками и римлянами, а также использовался в ранних китайской, индийской и арабской культурах. Персидский врач Авиценна в «Каноне медицины» (1025) упоминает о клизмах с насосом, используемых для «облегчения воспалительных болей в почках и мочевом пузыре… и для выведения излишков из жизненно важных органов». Так древние клизмы-насосы постепенно превращались в шприц.

Древние плунжеры и поршни шприцев. Источник

Шприцы, используемые для инъекций, аспирации (вакуумный отсос) и вливаний, описаны древними греками и римлянами.

Среди авторов — Авл Корнелий Цельс и Гален Пергамский (100 год до н. э. ~ 200 год н. э.). Эти шприцы использовались для промывания полостей тела или ран, а также для откачивания гнойных выделений и вливания лекарств. Герон описал шприц, состоящий из металлического цилиндра с хорошо подогнанным плунжером — цилиндрическим поршнем, состоящим из второй трубки, помещаемой внутри первой. Цельс неоднократно упоминал о шприцах для промывания ушей, мочевого пузыря и крайней плоти при инфекции, например, разбавленным вином или розовым маслом. Гален описал трубку из бронзы или рога с прямым отверстием и шприц, сделанный из закрепленного в трубке мочевого пузыря свиньи. Шприцы с поршневым механизмом найдены в развалинах дома врача в Помпеях.

Абулкасис, знаменитый мусульманский хирург из Кордовы (Испания), около 1000 года описал шприцы из серебра или слоновой кости для пазух, уха, влагалища и прямой кишки в 30-томной энциклопедии медицинской практики «Китаб ат-Тасриф».

Авиценна в «Каноне медицины» упоминал о промывании ушей смесью жира, меда, вина и квасцов с помощью шприца.

Врачеватели индейцев Южной и Северной Америки конструировали шприцы из заостренных полых костей птиц, прикрепленных к мочевым пузырям мелких животных, чтобы прочищать уши, орошать раны или вводить лекарства.

Иероним Бруншвиг, хирург, алхимик и ботаник из Страсбурга, в 1497 году опубликовал книгу Das Buch der Cirurgia с рисунком поршневого шприца, используемого в хирургии.

Врач Марко Гатинария усовершенствовал шприц, разработанный Авиценной, и описал его в книге De Curis Egritudinum Particularium, опубликованной в 1506 году. Врач и анатом Ренье де Грааф из Делфта (Голландия) в 1668 году описал шприц с металлическим стволом, непосредственно прикрепленным к изогнутой трубке, который он предложил использовать для прослеживания кровеносных сосудов у трупов.

Химик Роберт Бойль (да, тот самый) и исследователь Кристофер Рен в 1656–1657 годах провели первый эксперимент по внутривенному введению жидкостей. Вначале опыт провели на крупной собаке, предоставленной Бойлем: Рен разрезал вену на задней лапе и вставил в нее трубку, затем собаке ввели опиум, чтобы усыпить, а после — спирт. Позже Рен описал это так:

«Я впрыскивал вино и эль в кровь живого пса в изрядных количествах, пока не сделал его чрезвычайно пьяным, но вскоре он всё выссал».

Собака выжила и пришла в себя после нескольких кругов по парку. Затем Рен продолжил эксперименты с водой, пивом, молоком, сывороткой, бульонами, вином и кровью, вливая их под действием силы тяжести из пузыря, прикрепленного к гусиному перу. В 1657 году Рен ввел в вену «провинившегося слуги» французского посла противорвотное средство, но подопытный либо действительно, либо притворно упал в обморок. Озадаченный Рен прекратил эксперименты. В 1662 году Иоганн Д. Мейджор выполнил первую официально зарегистрированную внутривенную инъекцию человеку.

Что касается подкожного введения, инъекции ланцетом, проводимые через небольшой разрез для блокады нерва, стали широко практиковаться в 1800-х годах. Метод впервые продемонстрировали в Париже в 1809 году, введя стрихнин собаке с помощью деревянного шипа. А в 1820–1830-х годах таким образом уже вводили различные лекарства, чаще всего обезболивающие. Фрэнсис Ринд, хирург из Дублина, в 1861 году предложил инструмент, который он описывал как выдвижной троакар и канюлю, дающие жидкости проникать в ткани под действием силы тяжести.

Современный шприц со стеклянным корпусом и острой иглой, как считается, появился в середине XIX века.

Однако еще в начале XVIII столетия французский военный хирург Доминик Анель разработал шприц с подвижным поршнем в серебряном или стеклянном корпусе с наконечником, на который можно было накручивать различные канюли или зонды. Маленький вариант использовался для орошения, например, слезных канальцев, а большой — для инфицированных ран.

Шприц Анеля для орошения слезных канальцев. Источник

К 1841 году Зофар Джейн из Иллинойса разработал шприц, прикрепленный к маленькому полому острию с отверстием сбоку. Хирург-ортопед Шарль Габриэль Праваз в 1853 году представил в Академии медицины в Париже шприц для прямого введения перхлорида железа, чтобы тромбировать аневризм. Сам шприц из серебра с иглой 3 см, градуированным винтовым поршнем и золотым или платиновым троакаром был изготовлен ранее, в 1841 году, компанией Établissements Charriére. Сын Габриэля, Жан-Шарль Праваз, усовершенствовал конструкцию, заменив металлический корпус шприца стеклянным, добавив два маленьких ушка на поршень и скосив для большей остроты кончик иглы. Дозирование лекарства осуществлялось поворотами поршня.

В 1860-х годах парижский хирург Луи Жюль Белье популяризировал в Европе шприц Праваза для повсеместного использования. Однако позже от шприца Праваза отказались, так как его невозможно было стерилизовать из-за плотного прилегания поршня.

Шприц Праваза, 1852 год (вверху), и шприц Вуда, 1853 год (внизу). Источник

В 1858 году хирург Чарльз Хантер из больницы Святого Георгия в Лондоне усовершенствовал иглу, сделав острый наконечник с боковым инфузионным отверстием, и, вероятно, первым назвал технику введения «подкожной». А в 1869 году профессор Роберт Бартолоу (США) опубликовал «Руководство по подкожному введению лекарств», в котором представлены шприцы, доступные в то время.

Вначале лучшие шприцы делали из стекла с защитным металлическим корпусом.

Градуировка наносилась либо на шприц, либо на шток поршня. Проксимальный конец шприца герметизировали промасленной кожей. В некоторых случаях наматывали вощеную льняную или асбестовую ленту как дополнение для создания уплотнения между плунжером и шприцем. Недостатком ранних поршней была необходимость их постоянного обновления, поскольку они часто изготавливались из нестойких материалов, легко разрушались, особенно во время стерилизации, и требовали смазки для облегчения скольжения поршня при сохранении плотного прилегания внутри шприца. Предпочтение отдавалось стальным иглам, и в каждую продевалась тонкая проволока, которая оставалась на месте после использования.

Шприцы и иглы 1860-х годов. Источник

Уроженец Германии Жорж Гийом Аматус Люэр славился навыками в изготовлении хирургических инструментов. Его прекрасные изделия участвовали в выставках и получили ряд престижных наград. В 1863 году император Франции Наполеон III наградил Люэра крестом Почетного легиона. А в 1869 году Люэр, вдохновленный шприцем Праваза, изготовил собственный стеклянно-металлический шприц с коническим наконечником, позволяющим быстро менять иглы. Шприц состоял из стеклянного корпуса с серебряным посадочным конусом, а шток (плунжер) по всей длине имел непрерывную винтовую резьбу. На градуированный стержень с поршнем наносились 40–50 меток на равных расстояниях, числа располагались слева направо — от высшего значения до нуля, то есть в обратном порядке по сравнению с принятым в наши дни. Снаружи на стержне находился диск, препятствующий дальнейшему опорожнению шприца. На конус надевалась острая стальная игла длиной 5 см. Дочь Люэра, Жанна Амели, в 1894 году разработала первый цельностеклянный шприц Люэра. Семейный бизнес процветал вплоть до 1995 года.

Шприцы Люэра, 1860~1900-е годы. Источник

Несмотря на успехи инструменталистов, многие случаи использования шприцев заканчивались неудачными исходами, вплоть до смертельных. Это было связано с отсутствием подходящих приспособлений для инъекций и введением различных веществ без понятия о допустимой дозировке. Некачественные шприцы ржавели, забивались, теряли остроту и протекали.

Стерилизацию изначально проводили с помощью консервантов, например карболовой кислоты, а позже — с помощью нагревания в автоклавах, разработанных Луи Пастером и др. Но инфекции всё еще оставались проблемой, ведь идея антисептики Джозефа Листера стала известна лишь 1867 году, и даже после этого в течение многих лет далеко не все врачи поддерживали ее. Приготовление растворов для инъекций оставалось сложным, а неточности с распространенными сильнодействующими препаратами — морфином, белладонной и стрихнином — несли смертельную опасность. К 1905 году только 20 из 1039 лекарств, включенных в Фармакопею США, назначались в виде инъекций. К счастью, в 1913 году британец Гарри Брирли открыл нержавеющую сталь, добавив хром в расплавленное железо. С тех пор из стали делают большинство медицинских инструментов, включая детали шприцев. И, что более важно, идеи асептики и антисептики прочно вошли в медицину, спасая огромное количество жизней.

Стекло против металла

Патрик Макэлрой (США) в 1883 году запатентовал полностью стеклянный шприц (корпус и поршень-шток), но с головкой поршня из асбеста. В 1894 году французский анатом Луи Шарль Малассе представил цельностеклянный шприц Люэра. Новый шприц состоял из двух стеклянных цилиндров, один из которых изготавливался цельным и служил плунжером, а другой был полым и являлся корпусом. Плунжер идеально подгонялся к корпусу и без смазки легко скользил внутри цилиндра, что предотвращало утечку жидкости независимо от того, использовался шприц для инъекций водных, масляных или эфирных растворов. Стеклянный цилиндр заканчивался конической насадкой из стекла, на которую надевался наконечник иглы.

Каждую деталь в случае поломки можно было заменить, а чистка производилась с помощью щетки и тампона, смоченного в спирте, эфире или мыле. Затем шприц ополаскивался водой, а дальнейшая стерилизация проводилась в кипящей воде или в автоклаве. Автоклавирование стеклянного шприца при температуре 120 ºC не вызывало поломок, что часто случалось с распространенными до тех пор шприцами. Диаметры стеклянных шприцев рассчитывались так, чтобы каждое нанесенное деление соответствовало круглому числу кубических сантиметров или их доле, что гораздо точнее, чем отсчет капель, который использовался раньше.

Двухкомпонентный стеклянный шприц Люэра стал «идеальным шприцем» и отвечал таким критериям, как стерильность, практичность, простота изготовления, срок службы, удобство в обращении и точность.

Этот шприц выбирало большинство практикующих врачей во всём мире вплоть до 1970-х годов, когда массово стали использовать одноразовые пластиковые шприцы. Но совершенствование материалов не вывело из игры стеклянно-металлические шприцы — они широко использовались вплоть до эпидемии СПИДа конца 1980-х годов, особенно в странах соцлагеря.

Казалось бы, что вершина развития шприца достигнута. Но, как и в любой другой системе, слабым местом оставался человек. Забывчивость, небрежность, спешка — не лучшие помощники, чтобы обеспечить стерильность даже самого хорошего инструмента. Поэтому возник вопрос, как сделать максимально безопасный шприц.

Одноразовые шприцы

Шприцы из металла или стекла изначально создавались как многоразовые инструменты. Они отличались сложностью и дороговизной изготовления, а выбрасывать их после однократного использования казалось непозволительной роскошью. Дешевый одноразовый шприц выгоден тем, что его можно выкинуть после инъекции, снижая вероятность перекрестного заражения и устраняя необходимость его мытья и стерилизации.

Один из первых одноразовых шприцев разработал и запатентовал в 1912 году Джеймс Т. Гринли. Шприц состоял из гибкого тюбика, похожего на тубус зубной пасты, заполненного жидким препаратом, и подкожной иглы.

В Первую мировую войну такие шприцы заправлялись обезболивающим, чтобы применять в полевых условиях.

Другим пионером в области одноразовых шприцев был Чарльз Ротхаузер. В конце 1940-х широко распространилось использование инъекционного пенициллина, однако препарат осаждался на внутренней поверхности игл и шприцев, необратимо засоряя их. Ротхаузер предложил дешевую одноразовую полиэтиленовую иглу. Однако ее, к сожалению, нельзя было стерилизовать термически, поэтому приходилось использовать дорогостоящую химическую обработку. В 1951 году Ротхаузер заменил полиэтилен полипропиленом, который выдерживал автоклавирование, что значительно снизило стоимость и позволило наладить массовое производство с быстрым выходом на рынок. С этого и началась история современных одноразовых шприцев.

Химик и изобретатель Колин Альберт Мердок из Новой Зеландии в поисках простого способа вакцинации животных запатентовал в 1956 году первый одноразовый стерильный шприц для подкожных инъекций. Вначале его изобретение, созданное на основе существующих стеклянных шприцев, отвергли как непрактичное, но уже через несколько лет усовершенствованная версия позволила широко применять шприц для инъекций людям. Мердок получил около 46 патентов, в том числе на первую в мире крышку для лекарств с защитой от детей, и произвел революцию в производстве и использовании шприцев.

В 1954 году компания Becton, Dickinson создала первый массовый одноразовый стеклянный шприц и иглу, предназначенные для недавно выпущенной вакцины против полиомиелита. Годом позже компания Roehr Products представила одноразовые пластиковые шприцы, которые оказались проще в производстве, дешевле и прочнее, что позволяло избежать судебных разбирательств по поводу заражения после повторного использования. Компания Becton, Dickinson ответила пластиковым одноразовым шприцем в 1961 году, выпустив в массовое производство шприцы Мердока и создав торговую марку Plastipak. В различных вариантах эти шприцы продаются и сегодня. Большинство изготавливается из пластика с иглами из нержавеющей стали, а стерилизацию чаще проводят радиационным облучением. Шприцы являются одноразовыми, что снижает риск передачи заболеваний.

Преднаполненные шприцы

Идея избавить врачей и пациентов от сложностей с приготовлением и дозированием инъекционных лекарств подтолкнула разработчиков к созданию шприц-тюбика. Его история кратко изложена в обзоре американских авторов. Как уже говорилось, предзаполненные шприцы появились во время Первой мировой войны. Вторая мировая вызвала еще более острую потребность в таких шприц-тюбиках, которые можно было легко переносить в районы боевых действий и быстро использовать для введения обезболивающих. К ранним примерам относятся Syrette, Ampin и Tubex. «Сиретта» состояла из герметичной гибкой металлической трубки с прикрепленной к ней иглой. Игла прокалывала ткани пациента, и лекарство вводилось давлением на металлический тубус.

«Сиретта» времен Второй мировой войны. Источник

Аналогичным образом Ampin представлял собой стеклянную ампулу с прикрепленной иглой. Такой подход позволял лекарству поступать в ткани без давления. Компания Wyeth разработала систему Tubex, в которой использовался стеклянный картридж с прикрепленной иглой. Картридж вставлялся в многоразовый инъектор из нержавеющей стали, оснащенный металлическим плунжером, который использовался для давления на поршень.

Набор Tubex, 1943 год. Источник

До 1980-х годов предварительно заполненный шприц рассматривался как относительно незначительный нишевый продукт.

Фирмы Sanofi и Rhone Poulenc-Rorer представили предзаполненный шприц для гепарина и сделали этот способ доставки лекарства весьма популярным.

Разработка шприцев, заполненных лекарственным раствором и готовых к использованию, имеет множество преимуществ. Упаковка, как правило, небольшая, что позволяет носить их с собой. Готовые шприцы практически не требуют дополнительных манипуляций, а количество лекарства точно отмерено производителем, что важно и для дозирования, и для экономии препарата. Введение препарата происходит очень быстро. Лекарства, выпускаемые в предварительно заполненных шприцах, сейчас включают гепариновые, противораковые, противовирусные препараты и вакцины. Армейские аптечки снабжают шприц-тюбиком с мощным обезболивающим. Использование предварительно заполненных шприцев снижает риск заражения даже в неблагоприятных условиях. К их недостаткам относят ограниченное количество поставщиков, небольшой выбор препаратов в такой фасовке и высокую стоимость.

Безыгольные инъекторы

История пневматических безыгольных шприцев берет начало в XIX веке. Самый ранний задокументированный пневматический инъектор, изобретенный доктором Жаном Салес-Жироном, представил Жюль-Огюст Беклар в 1866 году. Устройство называлось «аппарат для аквапунктуры» и представляло собой струйный инъектор для введения воды или лекарства под давлением, достаточным для проникновения в кожу без использования иглы.

В 1940 году инженер Маршалл Локхарт подал патентную заявку на инъектор. Струйный инъектор Локхарта, известный как Hypospray, передали для клинической оценки, и к 1947 году он успешно прошел испытания: 51% пациентов вовсе не чувствовали боли при введении препарата, а 43% ощущали умеренную болезненность, но гораздо слабее, чем от обычной иглы. Этот способ введения прижился. Например, доктор Роберт Хингсон участвовал в многочисленных медицинских экспедициях как член благотворительной организации Brother’s Brother Foundation. И по его словам, с 1954 по 1967 год он вакцинировал около 2 млн человек по всему миру, используя многоразовые струйные инъекторы.

Эволюция инъекторов. Источник

В 1950-х годах появились многодозовые струйные инъекторы для массовой вакцинации. Прототип многодозового струйного инъектора Press-O-Jet был представлен в 1955 году и успешно прошел клинические испытания на 1,7 тысячи солдат армии США. Ранние формы инъекторов являлись многоразовыми и могли вводить вакцину через одну и ту же насадку нескольким пациентам. Они широко применялись по всему миру во время массовых иммунизаций вплоть до 1980-х годов. С помощью этих устройств удается вакцинировать до 1000 пациентов в час, используя вакцины из многодозовых флаконов, до 50 доз в каждом. Однако вспышка гепатита в 1985 года была связана с применением таких устройств и, предположительно, произошла из-за загрязнения инъектора. Как следствие этого инцидента, ВОЗ рекомендовала прекратить их использование. А для снижения риска заражения инфекциями, передающимися через кровь, инъекторы снабдили одноразовыми колпачками. Даже если остается небольшой риск передачи инфекции, его перевешивают преимущества быстрой вакцинации при ограниченном количестве персонала. Удивительно, что об этом замечательном способе забыли во время пандемии COVID-19.

В последние годы разработаны безыгольные струйные инъекционные системы для контролируемого высвобождения и многократной доставки биофармацевтических препаратов. Эти системы отличаются повышенной гибкостью и возможностью введения инъекций на различную глубину — от дермы до мышц.

Безыгольный струйный инъектор состоит из двух основных контуров: пневматического и гидравлического. Пневматический контур отвечает за движение, давление и повторяемость, а гидравлический точно впрыскивает заданный объем, контролируя струю при повышенном давлении. Однако безыгольные инъекторы имеют ряд недостатков. Например, объем доставляемой жидкости и цена самого прибора.

В сельском хозяйстве пневматические шприцы-инъекторы применяют для автоматизации процесса вакцинации животных. В этих инъекторах используется линейный электродвигатель для перемещения шприца без ручных усилий, что позволяет проводить вакцинацию быстрее и точнее.

Шприц прошел путь от сложного в изготовлении тупоносого металлического инструмента до современных, производимых миллиардами пластиковых одноразовых шприцев с тонкими острыми иглами и автоматических инъекторов. В настоящее время шприцы используются не только в медицине, но и в других научных областях, а также в пищевой промышленности, при кормлении мелких животных, для заправки картриджей, введения клея или смазочных материалов и прочем.

И нет пределов совершенству — сейчас ведется разработка микроигл, позволяющих избежать боли при инъекциях. Другое направление исследований связано с созданием биоразлагаемых или перерабатываемых материалов для одноразовых шприцев. Так что шприц продолжает свою эволюцию.

Источник